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你知道“H型高血压”是什么吗?你患的是这个病状吗

时间: 2019-06-09   来源:  
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  “H型高血压”背后的科学与商业疑云(供图/视觉中国)

  2017年5月27日,在上海举行的第十一届东方心脏病学会议期间,举行了一场不同寻常的辩论,辩题是“H型高血压与脑卒中防控”。

  作为反方主辩手的中国医学科学院阜外医院心内科医生张宇清回忆说,当时的场面非常火爆,连4位主持人都亲自下场参与辩论了,会场内挤满听众,“甚至连墙上都挂满了人”。不过,让他感到奇怪的是,当天的会场内有媒体记者,还有多架摄像机全程录像,但是在会后却没见到任何与此次辩论有关的报道。

  “东方会议的辩论,是我应霍勇主任的邀请才参加的,他是主持人之一。当时并没有宣布双方的胜负,但是我觉得,是我们赢了。有关H型高血压的争议,其实业界一直都有,只是过去大家碍于情面,不愿公开讨论。但是最近,我们要修订新版的中国高血压防治指南,就不得不正视这个问题了,分歧这才浮出水面。”张宇清在接受《中国新闻周刊》采访时表示。

  这是一场牵涉中国心血管医学领域诸多大腕级人物的争论。

  “H型高血压”概念的主要提出者有两人:一位是中华医学会心血管病学分会第9届主任委员、北大医院心内科主任霍勇,另一位是“千人计划”学者、深圳奥萨医药公司董事长徐希平。对这一概念有不同意见的业内专家主要有:中华医学会心血管病学分会第3、4届主任委员、世界高血压联盟前任主席刘力生,以及中华医学会心血管病学分会第8届主任委员、北大人民医院教授胡大一等。

  然而,调查发现,在概念提出的初期,正反两方专家又有某种程度的合作。促使他们分道扬镳的过程,是一个混杂了学术与商业的复杂的故事。

  H型高血压理论的提出

  北大医院心内科副主任、霍勇团队的骨干成员李建平曾经在接受媒体采访时解释说,所谓H型高血压,其全称是“伴血浆同型半胱氨酸高水平的高血压”。“H”一语双关,既指“Hypertension(高血压)”,又指血浆中的高水平“Homocysteine(同型半胱氨酸,以下简称Hcy)”。

  Hcy是人体蛋白质代谢过程中生成的一种中间产物。正常情况下,它在人体内通过再甲基化和转硫化两种途径进行代谢。在此过程中,如果有关键的酶缺陷或代谢辅助因子如叶酸、维生素B12等缺乏,Hcy便不能正常代谢,就会在人体内堆积,从而对健康产生危害。服用叶酸(也叫维生素B9,是一种水溶性维生素),则可以有效地降低人体内的Hcy水平。

  李建平在接受《中国新闻周刊》采访时介绍说,当前,全球医学界公认的一个事实是:在高血压之外,Hcy是脑卒中(即脑血管意外,又称“中风”)的另一大危险因素。而中国学者的许多研究已经发现,中国高血压患者的脑卒中发生率远远高于心肌梗死(简称心梗),这与美国高血压患者更多罹患冠心病(其中包括心梗)正好相反。

  为寻找这一现象背后的原因,大约在1996年前后,当时还是哈佛大学公共卫生学院副教授的徐希平,回到老家安徽,对安庆的4万多农村人口进行了流行病学研究。结果发现,单独存在高血压或高Hcy的人群脑卒中风险均升高,且合并存在这两种因素者风险更高。

  据李建平介绍,在哈佛期间,徐希平与安徽医科大学、北大医院、安庆市卫生局等多家国内单位进行了广泛合作,还与北大医院联合培养了数名研究生。李建平就是在北大医院博士毕业后去的哈佛,在徐希平那里做了博士后。按照李建平的说法,2003年他从美国回到北大医院,霍勇与徐希平两人就是因他才认识的。

  然而,在媒体报道中,霍徐二人的结识却有不同版本。据《中国医学论坛报》报道,“1994年,霍勇教授在美国学习期间,结识了徐希平教授。20世纪90年代,中国的心脑血管疾病发病率还在逐年上升,而在美国等发达国家,心脑血管病的发病率已经明显下降。如何减少中国患者心脑血管疾病的发病率是两位教授经常讨论的问题。”

  2007年,霍勇与徐希平合作,在世界著名医学期刊《柳叶刀》上发表了一篇荟萃分析,其结论是:通过长期服用叶酸而降低Hcy水平,能够显著降低脑卒中风险。该文的第一作者与通讯作者美国霍普金斯大学医学院儿科教授王晓斌,是徐希平的妻子。

  荟萃分析并不需要作者进行严格的随机对照的原始研究,它是文献综述的一种类型。第二军医大学教授孙学军在科学网的博客《〈自然〉:中国的荟萃分析文章太多了!》一文中介绍:荟萃分析是对已经发表文献中特定主题进行的综合评价,这种主题通常是对药物和治疗手段进行效果分析。

  同样是在2007年,“在霍勇教授团队的积极推动下,国家一类新药依那普利叶酸片(商品名:依叶片)在国内获批上市,这是血管紧张素抑制剂类降压药依那普利10毫克与叶酸800微克的一个复方制剂。”依叶片由徐希平任董事长的深圳奥萨医药公司研制生产。

  新药上市前,需要完成三期临床试验。北京某顶级医院心内科主任医师张成光(化名)解释说,一般心血管类药物的临床试验,应观察“硬终点事件”——也就是受试者发生卒中、心梗的情况,才能评估疗效,这需要相当长的时间。不过,他也表示,在国内,很多国产新药的临床试验都往往做不到这一点,只根据中间终点来评估。

  据李建平介绍,依叶的临床试验是一项国内6城市的研究,主要目的是为了验证患者服用依叶的耐受性、安全性,以及药物对血压和Hcy的影响。

  《中国新闻周刊》记者查阅中国知网,找到了发表在《北京大学学报》上的依叶三期临床试验结果《马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性》。这篇文章发表在当年12月,第一作者为李建平,通讯作者是霍勇,参与者还包括徐希平与现任中华医学会心血管病学分会主委葛均波院士等人。根据该文,依叶的三期临床试验对病人进行了8周随访。

  在中国现行的药物审批制度下,仅用了很短时间,依叶作为国家一类新药,就走完了从出生到上市的路。有公开报道为证:“2006年,初来深圳创业的徐希平除了专利,几乎一无所有。深圳无偿提供研发大楼;奥萨医药以专利抵押取得贷款、财政部门贴息;新药申报程序严格,深圳一路绿灯……仅仅1年,依叶就完成了国家新药投产上市的全部程序。”

  某位不愿具名的专家告诉《中国新闻周刊》,他曾参加过国家药监局组织的关于依叶的专家评估会。据他所知,包括他在内的与会大部分专家对依叶都持否定态度。但是最终,依叶依旧通过了审批。他又说,“我就参加了一次评估,药监局应该在其后又组织了多次评估。”

  2009年,霍勇团队又开展了“中国脑卒中一级预防研究”(CSPPT),并得到了国家“十二五”重大新药创制专项的资助。临床试验持续5年,江苏连云港、安徽安庆两个地区的两万多例高血压患者参与。受试者被随机分为两组,实验组每日服用依叶,对照组每日单纯口服降压药。

  据称,这是迄今为止世界上首个以脑卒中作为主要终点进行的大规模叶酸一级预防循证医学研究。CSPPT发现,在中国成年人高血压患者中,以依叶为基础的降压治疗方案,与传统降压药为基础的单纯降压治疗方案相比,可以进一步降低21%首发脑卒中的风险,且H型高血压人群获益更大。文章在2015年发表于《美国医学会杂志》(JAMA)上。

  在2017年1月9日的国家科技奖励大会上,霍勇、徐希平等人的“中国脑卒中精准预防策略的转化应用”获得国家科技进步二等奖。该项目由霍勇联合安徽省生物医学研究所、深圳奥萨制药有限公司完成。

  修订指南引发争议

  张宇清介绍说,在修订新版中国高血压防治指南时,关于H型高血压有两点争论,一是有人希望将H型高血压这个名称正式当作一个病名列入指南。

  对此,天津医科大学总医院心内科医生陈俊于2016年7月在《中华高血压杂志》发表了《对“H型高血压诊断与治疗专家共识”的几点不同看法》一文。他在文中写道,这种命名对于中国特有的心脑血管病的防治可能有其积极意义,但从专业学术角度来看,此分类不能很好地融入现行的高血压分类之中。目前,疾病分类多采用病因学原则,按此,高血压分为可发现明确病因的继发性高血压与未发现明确病因的原发性高血压。高血压可合并多种危险因素,各有其特点,与高血压协同增加心血管病风险而与高血压病并无直接关联的,一般称之为高血压合并症或疾病。高Hcy症完全可纳入此分类中。从危险性而言,在众多的危险因素中,高Hcy明显高于其他因素而独立致病的特点并未得到一致共识。2013版欧洲高血压管理指南并未将其列为众多高血压危险分层因素之一。

  张宇清赞同陈俊的上述看法,他表示,“如果照这个(将H型高血压作为一个病名的)逻辑,肥胖、高盐饮食、饮酒都是高血压的危险因素,那是不是也要叫肥胖高血压,酒精高血压?”

  第二个争论点是,在将Hcy看作心血管病的危险因子时,能够有效降低心血管病风险的Hcy浓度水平红线到底是定在15微摩尔/升还是10微摩尔/升——标准定得越低,被认定为高Hcy症的人就越多。

  根据中国过去的标准,一直将15当作诊断高同型半胱氨酸血症的标准,Hcy在15微摩尔/升以下都认为是正常水平。但在霍勇团队的研究里,他们将Hcy定在了10。此外,他们在多个研究中发现,中国高血压患者的血浆Hcy水平高于10的约占到75%,因此也就有了“中国高血压患者有四分之三都是H型高血压”这一论断。

  李建平对此的解释是,在国外脑卒中的预防指南里,Hcy的标准就是10。对此,刘力生表示,“如果说中国高血压患者有70%~80%都是H型,这种说法的商业图谋太露骨了。如果按15的标准,这个比例就骤降到了35%左右。”

  “现有医学研究已发现,在血浆Hcy浓度达到5微摩尔时,就已经能观察到对心脑血管的危害了。因此,现在已经有人提出,Hcy就是21世纪的胆固醇。”李建平在接受采访时表示。

  “最近,在网上流传一篇《同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标》,阅读量10万加……一位我极敬重的公共卫生界老专家给我发来个微信,转发了这篇文章,接着问:‘真的吗?’”2017年11月29日,胡大一在他的个人微信公号“胡大一大夫”上,发表了一篇题为《坚守常识和证据,不要偏离心血管疾病预防的大方向》的文章,文章的开头便这样写道。

  胡大一在这篇文章里认为,Hcy作为一个体内的基础生化底物,其作用是复杂多样的,作为一种疾病的单一危险因子有机理与逻辑上的困惑。相比于胆固醇升高、高血压、糖尿病和烟草这些对动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)已经明确的危险因素,高Hcy仅是一种多年研究尚不能确认的“新出现的因素”(emerging factor)。从循证医学的原理,至少应有可复制的结果,有同类研究的一致结果,才可能有足够力度的证据给予建议。

  美国乔治敦大学医学中心家庭医学系教授肯尼·林(Kenny Lin)指出,Hcy是心血管疾病和脑卒中风险增加的标志物。然而,有证据表明,虽然服用叶酸可以降低Hcy水平,但并不能对有或没有高血压的人起到预防脑卒中的作用。“所以我并不会给我的患者为此而服用叶酸。我不知道与其他人种相比,华人体内叶酸的平均水平是高还是低,但是,考虑到它对脑卒中发生并无影响,所以我对所有高血压病人控制血压都采取同样的措施。”

  芝加哥大学医学院高血压综合研究中心主任乔治·巴克里斯(George Bakris)在回答《中国新闻周刊》提问时指出,有大量的观察与回顾性数据将高Hcy水平与高血压和脑卒中联系起来,但并没有任何适当的对照性研究支持这样的因果关系。巴克里斯说,所有的研究都表明,对于通过补充叶酸来降低Hcy水平从而预防脑卒中,将来还需要进一步的研究。他说,“多吃绿叶蔬菜将非常有用,限制钠的摄入则是确定的答案。”

  科学与商业

  2008年,《中华内科》杂志发表了一篇题为《有效控制“H型”高血压——预防卒中的新思路》的文章,通讯作者是胡大一,另一位作者则是徐希平。文章开头便写道:一项6城市研究数据表示,我国成年高血压患者中伴有高同型半胱氨酸血症者约占75%(男性占91%,女性占60%)。这类伴有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压,我们定义为“H型”高血压。

  尽管H型高血压相关理论是由霍勇与徐希平等人提出来的,但是如今,这篇文章却被媒体当作H型高血压的最早出处,胡大一则被当作这一理念的始作俑者。2011年,《大河健康报》在一篇题为《H型高血压最凶猛》的报道中就写道:“在我国,较早提出H型高血压概念的,是中华医学会心血管病分会主任委员胡大一教授,时间是2008年。”

  当《中国新闻周刊》记者就此询问胡大一时,他解释说:“H型高血压是我提出来的,但是在我的文章里,‘H型’都要加引号。当时,是徐希平带着他的研究结果找到我要合作。我看了他提供的文献后,认为这个方向可以探索,因此就与他合写了那篇文章。对于‘H型’高血压,我当时提倡的是要大胆假设,认真求证。可是现在,这个概念已经变成了一个商业行为。他们总拿我做幌子,但是后来只要他们请我开会发言,我都质疑这件事。”